研究显示,在人群中,由单基因突变导致能量代谢障碍引起的肥胖症只占极少数,单纯性肥胖症是在多基因的遗传背景下,更多的是环境因素作用的结果。
因此,控制肥胖症发生的环境因素是治疗的关键。习惯于采用药物治疗的医生更需要认识到饮食和行为治疗,是肥胖症治疗的基石。
美国1988-1994年健康与营养调查显示,成人男性中肥胖症患者(体重指数为30kg/m2)占20%,女性中占24.9%。以中国为代表的发展中国家肥胖问题也日益严峻,20世纪90年代全国营养调查显示,成人超重者占24.4%,肥胖者占3.01%。
随着肥胖症发病以流行病的趋势扩散开来时,越来越多的证据才提示人们,单纯性肥胖症及其相关并发症如2型糖尿病、高血压、心脑血管疾病和部分肿瘤的发生给人类健康带来了巨大危害,预防和治疗肥胖症已经成为全球面临的挑战。
值得庆幸的是,研究证实,当肥胖症患者减少原体重的5%~10%以上时,肥胖相关的并发症包括高血压、高血糖、高血脂等均可显著改善甚至逆转。
饮食和行为治疗是肥胖症治疗的基石
科学的食物构成和个体化的摄入热量是饮食控制的关键。纠正不良生活方式和适当运动不仅能消耗多余的热量,还能改善胰岛素抵抗,而后者是肥胖症相关并发症的发生主要根源。
在饮食和行为治疗的基础上,如果患者体重指数≥24kg/m2,同时伴有高血糖、高血压、高脂血症、负重关节炎或睡眠呼吸暂停综合征等并发症时,可考虑加用减重药物。
患者体重指数≥28kg/m2,经3~6个月的单纯饮食控制和行为治疗后仍不能达到减重5%的目标者,无论其是否有并发症,都可考虑减重药物治疗。
对于重度肥胖者经过饮食、行为和药物治疗仍然不能有效减轻体重、改善并发症,可考虑手术治疗。手术治疗包括胃肠道旁路成形术及经腹腔镜进行的贲门束带等方式。可能由于人种不同,中国人群中重度肥胖症患者较西方国家少,因此外科治疗肥胖症的临床证据还不充分。
由于迄今为止,仍没有足够的证据证实药物减重能够带来更多的远期积极作用,因此仍然不推荐使用药物治疗肥胖的儿童青少年。
目前,临床上已经广泛使用的减重药物主要有两大类:第一类是作用于中枢神经系统类药物,主要通过抑制食欲达到减重效果;第二类是作用于胃肠道,通过抑制食物的吸收达到能量负平衡的目的。
作用于中枢神经系统、抑制食欲类药物
食欲受下丘脑腹内侧的饱食中枢与下丘脑外侧区的摄食中枢调节。上述中枢神经系统通路中的儿茶酚胺类神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺等及5-羟色胺的变化可以引起摄食行为的改变。
中枢类食欲抑制剂药物就是通过刺激上述一种或多种神经递质的生成、释放,或抑制其再摄取,从而达到抑制食欲、减少摄食并减轻体重的治疗目的。
苯丙胺及其衍生物是出现最早且应用广泛的中枢食欲抑制剂,包括安非拉酮、马吲哚、芬特明、芬氟拉明、麻黄碱等,数十年的临床应用证实了上述药物的减重作用。
由于安非拉酮等药物具有潜在的成瘾性,以及随后发现的芬氟拉明类药物对心脏瓣膜的影响以及容易导致肺动脉高压等不良反应,使其退出了大部分欧美国家的临床。
盐酸西布曲明的安全性和耐受性更好,近年来已得到广泛应用。它通过次级(M1)和初级(M2)胺类代谢产物发挥抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺再摄取的作用,增加饱食感并且加速能量消耗,对上述神经递质的释放没有影响。
该药物引起的常见不良反应包括头痛、头晕、口干、口苦、便秘,心悸、失眠等。关于西布曲明引起血压升高和心率加快的作用,不同的研究报道的结果不尽相同。但是仍不推荐有潜在心血管疾病的患者服用西布曲明减重。
2001年,北京协和医院牵头全国6家医院对西布曲明进行了上市前临床验证,共有250例患者参加了该项随机双盲安慰剂对照研究。经过24周治疗,患者体重降低(6.52±3.95)kg,并能够显著降低空腹和餐后1小时血糖。
作用于胃肠道、抑制食物吸收类药物
胃肠道胰脂酶抑制剂奥利司他能够特异地与胃肠道胰脂酶甘油三酯结合位点发生不可逆的结合,从而饮食中大约30%甘油三酯不被分解和吸收,随粪便排出体外;
同时甘油三酯的分解产物甘油、游离脂肪酸及甘油单脂的产生也相应减少,由于甘油、脂肪酸的存在对胆固醇的吸收有促进作用,因此胆固醇在小肠的吸收亦相应减少,促进了能量负平衡从而达到减重效果。
北京协和医院牵头进行的对400多例肥胖患者进行24周治疗的研究结果显示,患者体重降低了(6.05±0.21)kg,且患者血压、血脂和血糖情况显著改善。
服用奥利司他后吸收入血的药物不到1%。药物相关的不良反应主要包括带便性胃肠排气、油性斑点、大便紧急感、脂性便和大便次数增多等胃肠道症状。不推荐有胃肠道疾病、胆汁淤积症或进行过胃肠道手术的患者服用奥利司他。
新型及正在研发的减重药物
目前已有的减重药物所致的明显不良反应或有限的治疗效果推动了新型药物的研发。其中中枢神经系统的内源性大麻素CB1受体拮抗剂是目前备受关注的减重药物,它通过选择性拮抗中枢大麻素CB1受体,达到抑制食欲的效果。
同时,它在外周组织中能从转录水平增加脂联素基因的表达,从而对胰岛素抵抗、血脂、血压和血糖等发挥独立于减重作用以外的益处。
利莫纳班是一种中枢神经系统的内源性大麻素CB1受体拮抗剂。较大规模的人群研究证实,利莫纳班能够在有效减轻体重的同时,改善上述危险因素。
目前该药已经在欧洲等国家上市,而对于亚洲肥胖人群的临床研究还在进行中。已有的临床资料提示,使用该药物可能出现精神神经系统的不良反应,包括抑郁症等。
其他还有许多种类作用于不同靶点具有减重潜能的药物正在研发中。存在于自然界植物中的植物固醇和甾醇在结构上与胆固醇类似,能够竞争性抑制胆固醇在小肠的吸收。
其类似物(FM-VP4)在动物和人体试验的结果均证实在不改变饮食的情况下具有降低体重的作用,并降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。
具有抗氧化应激作用的血管活性肽肾上腺髓质素同样在脂肪组织中表达,作为脂肪细胞因子家族一员可能参与肥胖症发生,已成为新的减重药物作用靶点。
十八酰辅酶A去饱和酶是单酰不饱和脂肪酸的生物合成过程中的限速酶,是重要的体重代谢调控点,脂肪酸羟化酶抑制剂能够抑制SCD的活性,诱导脂肪酸氧化达到减重的效果。
有关脂肪酸合成酶抑制剂的基础研究显示,化合物FAS-57,183能够通过中枢发挥抑制食欲的作用,而FAS-89B能够刺激外周组织特别是脂肪组织中脂肪酸氧化速度,单独和联合使用上述化合物均有显著的减轻体重作用,而且动物试验显示具有良好的安全性。
酪氨酸磷酸化是胰岛素和瘦素的重要信号传导通路,蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosinephosphatase1B,PTP1B)被证实是胰岛素和瘦素信号传导的重要负向调节剂,PTP1B抑制剂通过加强胰岛素和瘦素的信号传导改善上述两种激素的作用,从而达到治疗2型糖尿病和肥胖症的目的。
线粒体解耦联蛋白(UCP-1,2,3)和β3肾上腺能受体是通过影响脂肪组织的产热参与肥胖症发生,目前正在作为减重药物作用的靶点被深入研究,以期发现新的增加耗能的药物,达到动员脂肪组织、降低体重的目的。
